Projekty realizowane w CI TASK

Badanie wpływu modyfikacji cukrami na oddziaływanie i dynamikę układów biologicznie czynnych
realizowany w latach 2018-2023

Kierownik projektu: Rafał Ślusarz

Streszczenie projektu

W ramach projektu prowadzone są badania w jaki sposób układy o znanej lub spodziewanej aktywności biologicznej zmieniają naturę wzajemnego oddziaływania, jak podstawienia jednostkami cukrowymi zmieniają dynamikę układów, skupiska ich preferowanych rodzin oraz ogólne powinowactwo do otoczenia. Badane są zarówno układy działające z użyciem mechanizmów receptorowych, jak i ogólnego wiązania na powierzchniach lub w centrach aktywnych biomolekuł.

Głównymi technikami badawczymi są dynamika molekularna, analiza konformacyjna i skupień, statystyka zależności energii od konformacji i oddziaływań.

Strona projektu w domenie fundatora grantu .

---

Badania symulacyjne nad strukturą i dynamiką biopolimerów
realizowany w latach 2015-2021

Kierownik projektu: Adam Liwo
Rafał Ślusarz: wykonawca.

Streszczenie projektu

Metody symulacyjne są obecnie niezbędne do zrozumienia zachowania układów molekularnych, w szczególności zawierających makrocząsteczki biologiczne. Przedmiotem niniejszego projektu jest opracowywanie narzędzi do efektywnej symulacji makrocząsteczek biologicznych w różnych skalach rozdzielczości oraz czasu oraz badania symulacyjne z użyciem zarówno tych narzędzi jak i standardowych narzędzi modelowania molekularnego. W ramach projektu opracowujemy Jednolity Model Gruboziarnisty makrocząsteczek biologicznych do symulacji białek, kwasów nukleinowych i polisacharydów. Podejście to jest oparte na opracowanym przez nas wcześniej modelu UNRES łańcuchów polipeptydowych (www.unres.pl). Komponentami modelu są UNRES (dla białek), NARES-2P (dla kwasów nukleinowych) i SUGRES-1P dla polisacharydów (ten ostatni komponent jest dopiero we wczesnej fazie rozwoju). Wszystkie trzy modele oparte są modelami bardzo uproszczonymi, zawierającymi dwa centra oddziaływań na jednostkę biopolimeru. To uproszczenie umożliwia 1000-10000-krotne przyspieszenie symulacji w porównaniu z reprezentacją pełnoatomową. Odpowiednie pola sił są oparte na fizyce oddziaływań a ich prototypy zostały zdefiniowane jako potencjały średniej siły biopolimerów w środowisku wodnym. Rozwinięcie potencjałów średniej siły na funkcje tworzące kumulantów klasterowych Kubo umożliwiło rygorystyczne wyprowadzenie wyrażeń opisujących poszczególne wkłady do efektywnej energii oddziaływań w tym wkłady wielociałowe, które są niezbędne do poprawnego opisu biopolimerów na poziomie gruboziarnistym. Ta cecha powoduje, że nasz model pomimo drastycznej redukcji liczby centrów oddziaływań jest w stanie przewidywać struktury oraz właściwości dynamiczne i termodynamiczne białek i kwasów nukleinowych oraz odróżnia go od innych modeli gruboziarnistych, które są albo modelami "neoklasycznymi", gdzie wkłady do energii importuje się z pełnoatomowych pól siłowych albo modelami statystycznymi, gdzie wkłady do energii określa się na podstawie analizy statystycznej znanych struktur. Naszym celem jest również opracowanie modelu wieloskalowego makrocząsteczek biologicznych, gdzie części układu wymagające dokładnego opisu (np. miejsca wiążące ligandy oraz same ligandy) będą traktowane na poziomie pełnoatomowym a reszta na poziomie gruboziarnistym.

Model UNRES sprawdza się dobrze w organizowanych co 2 lata ogólnoświatowych eksperymentach przewidywania struktury białek CASP (http://predictioncenter.org). Ostatnio, w celu zwiększenia siły przewidywania struktury białek, rozpoczęliśmy wprowadzanie elementów bioinformatycznych do symulacji z użyciem modelu UNRES. W ramach projektu był stosowany do badania dynamiki, kinetyki i krajobrazów energii swobodnej modelowych białek oraz rozwiązywania problemów biologicznych takich jak wiązanie białka PICK1 przez domenę BAR, dynamika bakteryjnego chaperonu DnaK oraz wiązanie białka wiążącego klastery żelazowo siarczkowe (Isu1) przez kochaperon JAC1.

Przy użyciu symulacji pełnoatomowych prowadzimy badania nad dynamiką chaperonów, receptorów hormonów neuroprzysadkowych oraz wyznaczanie struktury i badanie termodynamiki zwijania bioaktywnych peptydów i małych białek na podstawie danych magnetycznego rezonansu jądrowego i innych danych eksperymentalnych.

Strona projektu w domenie fundatora grantu .

---

Badanie metodami modelowania molekularnego oddziaływania wybranych antybiotyków z fragmentami ścian komórkowych bakterii
realizowany w latach 2007-2017

Kierownik projektu: Rafał Ślusarz

Streszczenie projektu

W projekcie tym, posługując się standardowymi technikami modelowania molekularnego staramy się zweryfikować najlepsze dopasowanie fragmentu peptydoglikanu (pentapeptydu) tworzącego C-koniec rozbudowywanej ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich do skutecznych do tej pory antybiotyków, co mogłoby być pomocne w zaprojektowaniu nowych leków skutecznych wobec Gram-dodatnich bakterii, na przykład analogów wankomycyny, skutecznych w walce z nowymi szczepami wankomycynoopornych bakterii.

Wyniki dotychczasowych symulacji dowodzą, że zmodyfikowane fragmenty peptydoglikanu (reprezentanta ściany komórkowej) wiążą się z wankomycyną w inny sposób, niż w przypadku peptydoglikanu natywnego. Rodzaj i siła tego oddziaływania pozwala na zaproponowanie modyfikacji wankomycyny niezbędnych do uzyskania antybiotyku skutecznego wobec tych nowych szczepów bakterii.

---

Modelowanie molekularne oddziaływań białek GPCR z selektywnymi ligandami
realizowany w latach 2003-2009

Kierownik projektu: Jerzy Ciarkowski
Rafał Ślusarz: wykonawca

Streszczenie projektu

Kontynuowano symulacje dynamiką molekularną (AMBER) oddziaływań receptorów wazopresyny V1a i V2 i oksytocyny (odpowiednio, V1aR, V2R i OTR) z ich wybranymi bioligandami [1-3]. Prace zostały poszerzone tak by uwzględniały najważniejsze odkrycie ostatnich lat w tej dziedzinie, to jest rozwiązanie struktury nieaktywnej rodopsyny (Palczewski, K. et al, Science 289, 2000, 739- 745; Teller, D.C. et al., Biochemistry 40. 2001, 7761-7772), sztandarowego przedstawiciela całej rodziny tych receptorów (GPCR, ang. G protein-coupled receptors). Pokłosiem tego odkrycia są nasze hipotezy o mechanizmie transdukcji sygnałów biologicznych za pośrednictwem GPCR [4] i modelowanie molekularne (w toku) prototypu aktywowanego receptora reprezentatywnego dla całej rodziny. W/w tematyka jest przedmiotem rozpraw doktorskich Artura Giełdonia, Piotra Drabika, Rafała Ślusarza Magdaleny Ślusarz i Magdaleny Witt.

Opisane prace były/są finansowane przez KBN między innymi w ramach grantów promotorskich PP.: Giełdonia i Drabika.

Literatura:

1. "Molecular dynamics study of Phenylacetyl-d-Y(Et)FQNKPR-NH2 selectivity to V1a receptor", Artur Giełdoń, Rajmund Kaźmierkiewicz, Rafał Ślusarz, Marta Pasenkiewicz-Gierula and Jerzy Ciarkowski (2003) J. Mol. Mod., 9 (2003) 372-378.
   
2. "Molecular modeling of the neurohypophyseal receptor/atosiban complexes", M.J. Ślusarz, R.Ślusarz, R. Kaźmierkiewicz, J. Trojnar, K.Wiśniewski & J.Ciarkowski, Protein Petide Lett. 3 (2003) 295-302.
   
3. "Modelowanie molekularne oddziaływań receptorów oksytocyny i wazopresyny z bioligandami", XLVI Zjazd PTCh i SITPCh, A. Giełdoń i J.Ciarkowski, XLVI Lublin, 15-18 września 2003. Sesja SKBN, Abstract str. 1117, ISBN 83-901844-7-8.
   
4. "A low-resolution model for the interaction of class A G protein-coupled receptors with G proteins; a step further", Rafał Ślusarz, Jerzy Ciarkowski, XVII Polskie Sympozjum Peptydowe, Łódź, 31.08-4.09.2003. WYKŁAD, Abstract L16 str. 26, ISBN 83-7283-100-9.

↑↑↑